Estamos ante el mapa más completo del epigenoma de la leucemia': hablamos con los investigadores españoles que lo han descubierto

 Un equipo de investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, el IDIBAPS, marcaba hace muy poco otro hito en la lucha contra la leucemia linfática crónica. La descripción del epigenoma de la enfermedad ayudará a entender por qué ocurre y cómo combatirla. ¿Qué consecuencias nos brinda este descubrimiento? ¿Y a qué nuevos retos podemos enfrentarnos? En Xataka hemos querido preguntarle esto y mucho más a los autores de algunas de las investigaciones más importantes de los últimos años.

Un mapa de la leucemia

La leucemia es una de esas enfermedades a las que vamos ganando terreno poco a poco. En concreto, la leucemia linfática crónica es una patología que afecta a los glóbulos blancos. Lo que ocurre, grosso modo, es que los linfocitos no son capaces de cumplir con su trabajo como células defensivas.

Normalmente, las células "estropeadas" sufren un proceso de suicidio celular llamado apoptosis. Pero en el caso del cáncer, este mecanismo está estropeado así que las células se reproducen sin control. Así, los linfocitos cancerosos siguen proliferando sin cumplir su función, mermando el papel del sistema inmune.

En 2010, un equipo multidisciplinar que contaba, también, con el Dr. Elías Campo y otros miembros del IDIBAPS consiguió secuenciar el genoma de estas células cancerosas. Esto, podría decirse, es la base necesaria para comprender muchos de los secretos de la enfermedad.

En el 2012, también en sus laboratorios, consiguieron descifrar el metiloma, es decir, una de las capas de información de la epigenética existente en este tipo de cáncer. Ahora, por primera vez, el equipo ha conseguido descifrar algunas partes inconexas de este complejo mapa genético.

"Podemos decir que estamos ante un epigenoma completo que da una visión de las funciones del genoma"

epigenoma se constituye de muchas capas de relaciones moleculares diferentes", nos explica al teléfono Ignacio Martín-Subero, experto en mecanismos moleculares y genómica, y director del grupo de epigenómica del IDIBAPS. "Analizando solo una de ellas no puedes entender la función del genoma. Lo que hemos hecho ahora es secuenciar diez capas de información diferentes".

Según nos cuenta el investigador, de estas diez, ocho capas son epigenéticas, una corresponde a la transcripción de los genes y otra al genoma. "Es un estudio integrador a nivel molecular que, al analizar tantas capas, podemos decir que estamos ante un epigenoma completo que nos da una visión de muy alta resolución de cuál es el mapa de las funciones del genoma".

Si la genética es hardware, la epigenética vendría a ser el software

Tradicionalmente se pone mucho esfuerzo en conocer la razón genética de un tumor: se buscan mutaciones que puedan provocar un daño a nivel celular. Pero a medida que descubrimos más sobre epigenética, los investigadores se percatan de que esta "capa superior" a nivel genético tiene unas implicaciones mucho más directas de lo que creíamos.

¿Pero qué es la epigenética y en qué se diferencia de la genética? "La epigenética define la función del genoma", explica Ignacio. "Si la genética es el hardware del ordenador, la epigenética sería el software, la funcionalidad. Para definir la funcionalidad del genoma, una sola capa no es suficiente porque cada una de las capas epigenéticas da una información complementaria".

"Solo mediante un análisis computacional integrador de todas las capas epigenéticas podemos generar este mapa de alta resolución de las funciones del genoma de la leucemia". Como explica el experto, es la primera vez que se hace esto con pacientes que sufren de leucemia, consiguiendo no solo un mapa de alta resolución, sino un mapa "real".

La epigenética, que es la rama de la genética que estudia la expresión y relación de expresión de los genes, como decíamos, está tomando una importancia creciente. Y es que no es suficiente conocer solo uno de los aspectos genéticos. La vida es muy compleja y se organiza en diversos niveles. La genética también, y reducirla a meras mutaciones, como han comprobado los investigadores hasta la fecha, no es suficiente.

No, no hemos encontrado la cura de la leucemia

"En ciencia nunca podemos hablar de nada definitivo, porque es una cadena en la que cada eslabón te lleva otro". A pesar del increíble resultado de este descubrimiento, Ignacio nos advierte de que no sería posible decir que el mapa "está completo". "Se puede decir que es el mapa más completo publicado hasta la fecha, pero, desde luego, no decir que es el mapa definitivo".

La siguiente pregunta, por tanto, es inevitable. ¿Es suficiente, este mapa, para curar la leucemia? "Por un lado, este estudio nos brinda una visión muy novedosa de la enfermedad, pero a su vez, es un estudio semilla para que otros grupos de investigación puedan hacerlo florecer desde diferentes puntos de vista".

"Un mensaje que es muy importante dar, a nivel de divulgación, es que para que haya una buena medicina traslacional, que se traduce en aplicaciones médicas, debe haber una muy buena medicina molecular de base. Tan solo con este conocimiento molecular podremos optar a aplicaciones cada vez más precisas y más efectivas".

"Lo que se ha observado en este estudio son claras dianas terapéuticas. Pero esto no implica que tengamos un tratamiento"

"Lo que se ha observado en este estudio son claras dianas terapéuticas. Pero esto no implica que tengamos un tratamiento y que dentro de unos años podamos usarlo en pacientes". El investigador nos comenta del importante potencial que tiene su estudio (y otros), y la diferencia que existe entre dicho potencial y la posibilidad de convertirlo en un tratamiento.

"El desarrollo de fármacos, desde que se descubren, pasando por los ensayos preclínicos y clínicos, hasta que llegan a convertirse en tratamientos, es un proceso muy largo". De hecho, el proceso puede durar décadas y costar varios miles de millones de euros y sin asegurar su éxito.

500 regiones que "controlan" la enfermedad

"Cuando comparamos el mapa de las funciones del genoma de la leucemia con el de las células sanas, lo que hemos visto es que todos los pacientes tienen 500 regiones que cambian su funcionalidad". Según nos explica el investigador, cuando hablamos de mutaciones, sin embargo, cada paciente es casi único. Sin embargo, en la expresión de los genes, todos muestran un cambio en estas 500 regiones.

"Las alteraciones epigenéticas en la funcionalidad de este genoma son comunes en todos los pacientes. Por lo tanto, estas 500 regiones definen a nivel molecular y con mucha precisión, a la enfermedad". Esto abre la puerta a nuevas e interesante puntos de vista.

"Las alteraciones epigenéticas en la funcionalidad de este genoma son comunes en todos los pacientes. Por lo tanto, estas 500 regiones definen a nivel molecular y con mucha precisión, a la enfermedad"

"Esta leucemia [la leucemia linfática crónica] tiene un patrón específico. Si miras otras leucemia y seguramente verás un patrón diferente a nivel epigenético. Este epigenoma define mucho la enfermedad porque es, al fin y al cabo, la base molecular". Los datos permitirán a otros investigaciones a "apuntar" a estos patrones en busca de dianas terapéuticas con las que tratar la leucemia.

"Pero, además de describir estas 500 regiones, decidimos ir más allá y buscar un denominador común en la leucemia. No encontramos ninguna causa genética común [concretamente, fruto de una mutación], porque hay mucha heterogeneidad. Pero sí encontramos tres factores de transcripción que estaban muy presentes en esas regiones".

Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN para regular la expresión de los genes. "Esto nos sugiere que hay tres familias de proteínas 'encargadas' de activar de forma aberrante todas estas regiones". Aunque es pronto para saberlo con seguridad, el equipo podría haberse topado con tres grandes "superdianas" terapéuticas contra la leucemia. Pero aún habrá que esperar un poco para conocer si esta suposición se traduce en una posible aplicación.

La bioninformática, herramienta imprescindible

En nuestra interesante charla con el bioquímico, curiosamente, nos ha insistido en lo increíblemente importante que ha sido (y es) la bioinformática para este descubrimiento. "Hemos estado dos años secuenciando datos [obteniéndolos a partir de muestras biológicas] y otros tres analizándolos con el ordenador". Esto es más de la mitad del tiempo dedicado a esta investigación en particular. "Tres años de bioinformática pura y dura", insiste Ignacio.

"Piensa que las herramientas de integración de tantas capas de información tampoco están tan desarrolladas ni teníamos la experiencia, puesto que jamás se había hecho. Entonces, tanto usando herramientas bioinformáticas, como desarrollando algunas nuevas para analizar, estuvimos muchísimo tiempo explorando los datos".

Este es el aspecto del Marenosrtum II, el supercomputador sito en Barcelona

"Sin duda, lo que más nos ha costado ha sido el apartado bioinformático: integrar tantas capas de información y destilar algo con sentido". Para poder trabajar con una cantidad semejante de datos han necesitado recurrir a laboratorios especializados, como el supercomputador Marenostrum de Barcelona.

"Antes te pasabas un año analizando mil genes, por ejemplo, ahora en una semana tienes el mismo resultado. En el laboratorio pasamos, prácticamente, un 50% del tiempo obteniendo datos y otro 50% analizandolos con técnicas bioinformáticas. Esta disciplina es super importante para nosotros. No sabes el trabajo que hay detrás y la de pruebas y errores que hemos tenido que corregir". Y todo gracias a la bioinformática.

¿Qué depara el futuro a la batalla contra la leucemia?

"La mayor satisfacción que nos podría dar este trabajo, de forma ideal, sería ** que el esfuerzo que hemos hecho se traduzca en algo que dé beneficios para los pacientes**. Si esto tuviese un gran impacto y ayudase a muchos grupos a aportar un beneficio para el paciente, me sentiría muy satisfecho".

El futuro de esta lucha pasa por cientos o miles de laboratorios. Pero este estudio sirve como silla de nuevas líneas de investigación con un inmenso potencial. "Lo compartimos con toda la comunidad: los datos están disponibles de manera que los investigadores puedan usarlos para apoyar su investigación y que no tengan que repetir los estudios. Nuestra motivación era doble: generar datos para nuestra investigación y generarlos, también, para la comunidad".

Se estima que en 2018 se diagnosticarán hasta 60.300 casos nuevos de leucemia. La supervivencia de esta enfermedad, por suerte, parece ir aumentando con el tiempo. Aun así, todavía quedan retos que superar. Por el momento, parece que la guerra contra la leucemia se librará en un campo hasta ahora poco explorado, el de la epigenética.

Esta investigación, como hemos visto, tiene un grandísimo potencial y, además, nos da muestra de la importancia que tiene la visión global, un poco más alejada de las mutaciones que siempre han dirigido el esfuerzo investigador. Si tratáramos de decir que estamos a punto de curar la leucemia, estaríamos mintiendo. Pero lo que sí podemos decir es que por fin contamos con un mapa increíble que nos dará una ventaja inestimable en el campo de batalla.